Domenico Barone
Biotecnologie Industriali – Università degli Studi di Torino – domenico.barone@libero.it

I principi attivi presenti negli integratori di origine botanica appartengono a una classe molto vasta, comprendendo prodotti diversissimi tra loro sia per origine sia per struttura chimica e attività biologica. Per questo, nella scelta dell’integratore, la qualità diventa un criterio dirimente per medici, farmacisti e consumatori, ed è un requisito imprescindibile dell’informazione e della trasparenza.
Varie sono le iniziative, promosse dalle associazioni di categoria, società scientifiche e aziende, che sottolineano la necessità di fare chiarezza su questi temi e propongono documenti di consenso, quali ad esempio il Consensus Paper Integratori di origine botanica: approccio multidisciplinare alla qualità, di cui abbiamo parlato sul numero 1 della nostra rivista (1).
In questa rubrica, anziché presentare nuovi ingredienti di origine botanica disponibili nella letteratura scientifica (sarebbe stata difficile una selezione, visto che in PubMed abbiamo trovato più di 300 voci solo negli ultimi 5 anni!), vi proponiamo delle nuove strategie di ricerca che possono offrire originali sviluppi futuri. Abbiamo selezionato, come esempio, l’applicazione di principi botanici per contrastare la depressione.

Dalla medicina tradizionale cinese alla biologia dei sistemi

La depressione (DP) è tra i disturbi psichici più devastanti e invalidanti. Una grave perdita, realmente subita o percepita come tale, è spesso l’evento scatenante. La percentuale di pazienti depressi è in continuo aumento: non a caso, l’OMS prevede che, nel giro di pochi anni, la DP sarà la seconda causa di invalidità per malattia, subito dopo le patologie cardiovascolari. La DP è caratterizzata da perdita di interesse, ansia, disturbi del sonno, mancanza di energia e pensieri suicidi. A differenza delle terapie convenzionali a base di farmaci di sintesi (antidepressivi) che hanno limiti intrinseci, i principi fitoterapici con effetto antidepressivo hanno meccanismi d’azione unici e spesso non noti. Ricercatori universitari cinesi presentano e discutono in una review le basi farmacologiche e i meccanismi biologici su cui si basano gli antidepressivi di origine botanica, e propongono la recensione di un aggiornamento sistematico degli ultimi 5 anni di ricerca su questi antidepressivi, in base alla patogenesi e ai potenziali bersagli terapeutici della DP (2). La DP è stata collegata chimicamente a problemi o squilibri dei neurotrasmettitori cerebrali serotonina (5-HT), noradrenalina (NE) e dopamina (DA): la sua patogenesi è l’espressione anomala delle monoammine 5-HT, adrenalina (EP), NE e DA o dei loro recettori. Altri fattori scatenanti sono la disfunzione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA), lo squilibrio delle citochine infiammatorie, lo stress ossidativo e la compromissione della plasticità sinaptica. Inoltre, importanti fattori determinanti per i sintomi della DP sono anomalie della flora intestinale e alterazione epigenetica dei geni.
Gli antidepressivi di sintesi si limitano alla regolazione dei neurotrasmettitori, tra i quali gli inibitori selettivi del re-uptake della 5-HT, gli inibitori del re-uptake di 5-HT/NE, gli antidepressivi atipici, gli antidepressivi triciclici e gli inibitori delle monoammino-ossidasi (I-MAO).
Gli autori della review discutono possibili approcci terapeutici alla flora intestinale e alla neurogenesi e, in base alla complessa patogenesi della DP, suggeriscono che l’assunzione mista di prodotti vegetali sia la strategia più adatta al trattamento antidepressivo. Forniscono, inoltre, elenchi di integratori consigliati per la cura delle varie manifestazioni della DP, corredati dai rispettivi meccanismi di azione. Tossicità ed effetti collaterali degli integratori botanici con attività antidepressiva sono relativamente lievi.
La Figura 1 riporta schematicamente alcuni principi botanici attivi con attività antidepressiva che agiscono sui neurotrasmettitori: Cistanche tubulosa e silimarina ne influenzano la sintesi; iperforina, adiperforina e zafferano riducono il re-uptake della serotonina; Viburnum bracteatum antagonizza i recettori serotoninergici; rodiola e curcumina modulano i neurotrasmettitori eccitatori e inibitori. L’effetto antidepressivo dello zafferano è attribuito alle attività di safranale (aldeide aromatica, in natura sotto forma di glicoside (picrocrocina) dello zafferano) e crocina attraverso il riassorbimento di DA, 5-HT e NE; la crocina è un inibitore non competitivo delle MAO-A e MAO-B; la curcumina ha effetti antidepressivi che possono essere correlati all’inibizione delle MAO e al potenziamento dei neurotrasmettitori monoamminici.
In Figura 2 è schematizzata l’interazione di stress ossidativo, HPA e infiammazione attraverso cui alcuni principi botanici esercitano un’attività antidepressiva.
Prodotti botanici e loro componenti attivi, ampiamente studiati e segnalati per il loro ruolo nella regolazione e normalizzazione dell’asse HPA nella DP, sono: EGb 761 (estratto di foglie di Ginkgo biloba, antiossidante, scavenger di radicali liberi), catalpolo, geniposide e Rehmannia glutinosa.
Tra i prodotti botanici dotati di attività antinfiammatoria, nella DP troviamo: astragaloside IV, ginsenosidi, quercetina, naringenina, saicosaponina A, EGb 761, resveratrolo, Thymelaea lythroides, Polygala japonica, curcumina e rizoma di Gastrodia elata. Poiché lo stress ossidativo svolge un ruolo cruciale nello sviluppo del processo infiammatorio, gli antiossidanti potrebbero bloccare l’infiammazione; viceversa, l’infiammazione potrebbe innescare uno stress ossidativo. Il rapporto tra infiammazione e stress ossidativo spiega come la maggior parte dei prodotti botanici che esercitano un’azione antidepressiva inibiscano infiammazione e stress ossidativo.
È anche possibile che prodotti botanici e loro componenti attivi inibiscano l’infiammazione, che successivamente elimina l’iperattivazione dell’asse HPA, la cui compromissione potrebbe danneggiare anche la trasmissione sinaptica neuronale e la neurogenesi, contribuendo a comportamenti depressivi.
Componenti botanici attivi che aumentano l’espressione del Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF), attivano successivamente BDNF/TrkB (cruciale regolatore sinaptico)-ERK/Akt per regolare l’apoptosi neuronale. Potenti antiossidanti, in grado di prevenire comportamenti simili alla DP aumentando l’espressione del BDNF, sono: geniposide, saicosaponina D, resveratrolo, quercetina, naringenina, Thymelaea lythroides, Polygala japonica, Rhizoma gastrodiae, silimarina, paeonol (fenolo), ginsenosidi, olio di semi di Perilla frutescens, estratto acquoso di zafferano, catalpolo, estratto di Cistanche tubulosa e Rehmannia glutinosa. La saicosaponina D contrasta i comportamenti depressivi in un modello animale aumentando la fosforilazione di CREB (cAMP response element binding protein) e promuovendo l’espressione di BDNF mediata dal miglioramento della funzione dell’asse HPA e dal consolidamento della neurogenesi ippocampale. Tuttavia, i meccanismi esatti alla base del recupero dell’asse HPA da parte di integratori botanici devono ancora essere chiariti.
La plasticità sinaptica è stata proposta come nuovo meccanismo d’azione per lo screening di antidepressivi, in particolare di quelli ad azione rapida. Regolatori sinaptici come TrkB (BDNF/Tropomyosin receptor kinase B), N-metil-d-aspartato, acido glutammico, estrogeni e insulina o loro vie di segnalazione a valle come PI3K/AKT/mTor (pathway coinvolta nella regolazione di diverse funzioni cellulari) sono obiettivi terapeutici cruciali per la DP. Gli effetti antidepressivi del ginsenoside Rg1 (saponina triterpenica) sono dovuti al miglioramento dei livelli di corticosterone e testosterone modulando i livelli proteici del recettore dei glucocorticoidi (GR) e di quello degli androgeni (AR), e mediando il recupero dell’asse HPA.
La flora intestinale non è solo correlata alla digestione degli alimenti e alle patologie gastrointestinali, ma modula anche una varietà di malattie, disturbi psichiatrici inclusi. Recenti progressi indicano che prodotti botanici e loro componenti attivi come berberina, resveratrolo e l’estratto di Cistanche tubulosa migliorano comportamenti depressivo-simili regolando la flora intestinale. Metaboliti intestinali tra cui l-treonina, isoleucina, alanina, serina, tirosina e prolina ossidata sono considerati la causa principale di comportamenti depressivo-simili.
La neurogenesi è un fenomeno importante per il recupero dalle malattie neurodegenerative ed è stata anche proposta come via da seguire per alleviare i sintomi depressivi usando integratori di origine botanica.
La saicosaponina D può contrastare i comportamenti depressivi indotti nei ratti promuovendo la neurogenesi dell’ippocampo. L’estratto acquoso di Paeonia japonica può alleviare comportamenti simili alla DP, stimolando la neurogenesi nel giro dentato dell’adulto.
La silimarina può promuovere la neurogenesi nell’ippocampo e nella corteccia cerebrale di topi con comportamento depressivo-simile. L’asse intestino-cervello è stato anche pensato come uno dei possibili meccanismi depressivi.
La flora intestinale è un meccanismo avanzato e di grande attualità per il trattamento di patologie cerebrali. In conclusione, in futuro, con l’applicazione di tecniche di indagine a livello del genoma e la biologia dei sistemi sarà possibile identificare nuovi obiettivi e meccanismi per il trattamento della DP, verificando percorsi e target diversi e rivelando le basi biologiche di questa condizione patologica (2). […]

L’intero approfondimento è pubblicato su L’Integratore Nutrizionale 4, 2020