La vitamina K è un cofattore essenziale per l’organismo umano, normalmente assunto con la dieta. Consiste in una famiglia di molecole liposolubili strutturalmente simili, caratterizzate da un anello 2-metil-1,4-naftochinonico comune e da catene laterali variabili legate al carbonio 3. Differenti forme di vitamina K sono naturalmente contenute in diversi alimenti: il fillochinone (2-metil-3-fitil-1,4-naftochinone), anche conosciuto come vitamina K₁, è particolarmente diffuso nei vegetali a foglia verde ed è quindi una delle fonti maggioritarie di questo cofattore. I menachinoni (MK-n), conosciuti collettivamente anche come vitamina K₂, presentano invece una catena laterale isoprenoide ad unità ripetute in numero variabile: MK-4 è caratteristica di alcune carni, uova e formaggi mentre MK-7 è presente nei formaggi e nel Natto, un alimento tradizionale giapponese che consiste in soia fermentata attraverso un ceppo di B. subtilis e che è ben noto per l’elevata concentrazione di questa vitamina. Menachinoni con catena laterale ancora più lunga (MK-8/10) sono prodotti dal microbiota intestinale ma risultano scarsamente assorbiti dall’organismo. Sono invece generalmente ben assorbite le forme di Vitamina K citate in precedenza, sebbene i menachinoni risultino in generale più biodisponibili rispetto ai fillochinoni. I menachinoni a lunga catena, in particolare MK-7, appaiono essere le forme più attive anche per via di una emivita notevolmente più lunga nell’organismo (clearance completa dopo diversi giorni) rispetto ai fillochinoni (emivita di circa un giorno), caratteristica che determinerebbe poi un migliore uptake da parte dei diversi tessuti (1).

La funzione della vitamina K₂ consiste nell’agire da cofattore per la carbossilazione post-traduzionale di alcune proteine su specifici residui di acido glutammico, convertiti in acido γ-carbossiglutammico (Gla) (1). Tali residui carbossilati fungono da siti ad alta affinità per il calcio. Esempi di proteine il cui funzionamento richiede la carbossilazione dipendente dalla vitamina K sono, tra le varie, l’osteocalcina (OC), diversi fattori di coagulazione del sangue (II, VII, IX, X) e la proteina-Gla della matrice (MGP). L’osteocalcina è una proteina prodotta dagli osteoblasti (cellule deputate alla crescita del tessuto osseo) che interviene nella corretta mineralizzazione delle ossa; essa, inattiva subito dopo la sintesi, in seguito alla carbossilazione mostra alta affinità per gli ioni calcio (2) e contribuisce a legarli nel circolo sanguigno per veicolarli alla matrice ossea, regolando la crescita dei cristalli di idrossiapatite e intervenendo quindi attivamente nelle dinamiche di turnover scheletrico (3). I livelli sanguigni di osteocalcina sotto-carbossilata (uOC, undercarboxylated osteocalcin) sono indicatori del livello di vitamina K nell’organismo (1). Anche la proteina MGP, carbossilata attraverso la vitamina K₂, interviene in sviluppo e crescita normali delle ossa; la stessa proteina, collocata invece a livello vascolare, contribuirebbe a mantenere mobilizzato il calcio, riducendo la calcificazione delle arterie a livello delle lesioni aterosclerotiche, mantenendo i vasi più elastici e riducendo il rischio di eventi ischemici e malattie cardiovascolari. I fattori di coagulazione II, VII, IX e X infine sono tra le Gla-proteine più note e la carbossilazione dipendente dalla vitamina K rappresenta un meccanismo di attivazione delle stesse durante la cascata di coagulazione; coagulopatie possono verificarsi per gravi carenze di questa vitamina. Scarsa assunzione di vitamina K ha mostrato di essere associata con ridotta densità minerale delle ossa, aumento del rischio di fratture e aumento del rischio di malattie cardiovascolari e mortalità, mentre il corretto apporto specialmente di forme maggiormente efficaci e disponibili per l’organismo, come il menachinone-7, può esercitare effetti benefici per la salute delle ossa e la salute vascolare.

È di recente costituzione la collaborazione tra l’azienda americana Vesta Ingredients Inc. e C.F.M. Co. Farmaceutica Milanese SpA. Vesta è una società con sede ad Indianapolis, USA, impegnata nel settore nutrizionale come produttore di diversi ingredienti nutraceutici.

Natto MK-7™ è il brand di vitamina K₂ naturale-menachinone-7 prodotta da Vesta e ottenuta per fermentazione da B. subtilis, e rappresenta uno dei principali prodotti di Vesta per il mercato nutraceutico.

Natto MK-7™ e i prodotti Vesta sono distribuiti in Italia da C.F.M. Co. Farmaceutica Milanese.

Caratteristiche tecniche

Natto MK-7™ è la vitamina K₂ (menachinone-7) prodotta da Vesta Ingredients per l’ambito nutrizionale. Natto MK-7™ è ottenuta naturalmente per fermentazione del ceppo batterico Bacillus subtilis Natto, lo stesso ceppo utilizzato per la produzione del Natto (alimento tradizionale giapponese) e per successiva purificazione.

Si tratta di una materia prima in polvere in cui la vitamina K₂ è disponibile, in base alle diverse esigenze formulative, a diverse concentrazioni, supportata su fosfato dicalcico. Le concentrazioni disponibili sono 0,2, 1 e 1,3% (titolo determinato con metodo HPLC). A titolo esemplificativo le caratteristiche tecniche del prodotto all’1% sono riassunte in Tabella 1.

La materia prima è stata certificata completamente non-OGM da un ente certificatore indipendente internazionale (Non-GMO Project), che ha verificato l’origine naturale e non da organismi geneticamente modificati del prodotto per tutta la sua filiera.

Meccanismo d’azione

Durante la reazione di γ-carbossilazione dell’acido glutammico nelle proteine Gla, mediata dalla vitamina K, essa viene inizialmente ossidata in una forma epossido, la quale viene successivamente riciclata alla forma originaria attraverso l’azione dell’enzima Vitamina K Epossido Reduttasi. Farmaci cumarinici come il warfarin, che inibiscono la coagulazione sanguigna, hanno come bersaglio proprio questo enzima, di fatto inibendo la funzione della vitamina K; l’eventuale interazione menzionata va presa in considerazione in caso di somministrazione contemporanea dei due prodotti.

Studi scientifici

Assorbimento, biodisponibilità ed efficacia 

In diversi studi si è osservato come la Vitamina K₂–menachinone-7 sia la forma di vitamina K più efficace e biodisponibile per l’organismo. In una pubblicazione del 2006, Schurgers e colleghi (4) hanno valutato l’assorbimento e l’efficacia della vitamina K₂ in forma di menachinone-7 in 15 soggetti sani in comparazione con la vitamina K₁ (fillochinone). La somministrazione di pari quantità dei due tipi di Vitamina K e la successiva misurazione nel sangue per 96 ore ha mostrato (Fig.1A) un picco di assorbimento attorno alle 4 ore dall’assunzione, seguito da un successivo declino; tuttavia, mentre alle 8 ore la vitamina K₁ era tornata ai livelli basali (emivita 1-2 ore), la vitamina K₂ era ancora presente a livelli considerevoli, diminuendo poi in maniera molto più graduale (emivita attorno ai 3 giorni) e   risultando quindi più disponibile nei tessuti extraepatici.

Nello stesso studio è stato condotto anche un test per valutare, a tempi diversi dall’assunzione con la colazione, la curva dose/risposta delle due forme di vitamina K; in Figura 1B e 1C si osserva, rispettivamente per vitamina K₁ e K₂, la relazione dose/risposta tra dose somministrata (50-500 μg) e la concentrazione di vitamina K nel siero: mentre alle 4 ore si è osservato un livello apprezzabile di vitamina nel siero per entrambe le forme (con una relazione dose/risposta lineare per entrambe le vitamine ma con una curva significativamente più ripida per il menachinone-7), alle 24 ore dosi fino a 200 μg di fillochinone non hanno determinato uno scostamento dalla baseline, al contrario di quanto osservato con il MK-7. Questo indica che a questi dosaggi solo la vitamina K₂ MK-7 sembra essere effettivamente disponibile per l’assorbimento da parte dei tessuti nelle 24 ore dopo l’assunzione.

Nello stesso studio si è infine osservato l’effetto dei due tipi di vitamina K sul rapporto tra osteocalcina carbossilata (cOC) e non carbossilata (ucOC), dopo somministrazione a soggetti volontari per 6 settimane. Il rapporto cOC/ucOC, un marker del livello di vitamina K, e del suo efficiente utilizzo, nell’organismo, è aumentato in modo equivalente tra le due forme nei primi tre giorni; per il restante periodo di tempo, il rapporto è rimasto stabile per somministrazione di vitamina K₁ mentre è costantemente aumentato per assunzione di vitamina K₂ menachinone-7, fino ad arrivare ad un livello 3 volte superiore rispetto a quello ottenuto con fillochinone. Ciò ha suggerito quindi una migliore disponibilità ed efficacia nei tessuti di MK-7 rispetto alla vitamina K₁.

Studi clinici

Salute delle ossa – Molti studi osservazionali, condotti soprattutto in Giappone, hanno mostrato che la frequenza di fratture ossee è inversamente correlata con un elevato consumo di Natto, ricco di vitamina K₂–menachinone-7. In uno studio pubblicato nel 2006 (3) gli Autori hanno valutato l’effetto del consumo abituale di Natto sulla densità minerale delle ossa in un’ampia coorte di 944 donne in menopausa, in una scala temporale di 3 anni. Oltre ad un incremento significativo della densità ossea dell’anca rispetto ai valori basali, si è riscontrata una correlazione diretta significativa tra frequenza di consumo di Natto (e quindi di vitamina K₂) e tasso di modificazione della densità minerale ossea di femore e radio. In un altro recente studio (5) i ricercatori hanno valutato l’effetto di dosi crescenti di MK-7 o di un placebo in 60 donne per 4 settimane, osservando che 100 e 200 μg/giorno erano in grado di incrementare significativamente il rapporto cOC/ucOC rispetto al placebo. Analoghi risultati si sono osservati in una seconda parte dello studio in cui la somministrazione per 12 settimane di 100 μg/giorno di MK-7 ha determinato un rapporto cOC/ucOC significativamente superiore rispetto al placebo. I risultati sono confermati da un ulteriore studio su 244 donne in post-menopausa (6) in cui la somministrazione di MK-7 per 3 anni (contro placebo) ha significativamente rallentato il declino della densità e del contenuto minerale delle ossa a livello della spina dorsale e del femore, oltre a migliorare due indici di resistenza ossea e il rapporto cOC/ucOC rispetto al placebo.

Salute vascolare – Oltre al ben conosciuto ed essenziale ruolo nell’emostasi, per attivazione della cascata della coagulazione, la vitamina K ha mostrato in diversi studi di avere influenza sulla salute vascolare. La proteina MGP, che utilizza la vitamina K come cofattore e che lega il calcio, è riscontrabile a livello dei tessuti vascolari e delle placche aterosclerotiche; proprio in questi siti, MGP, nella forma carbossilata, sembra sia in grado di regolare la precipitazione di calcio mantenendo i vasi elastici e diminuendo il rischio di lesioni aterosclerotiche e il rischio cardiovascolare in generale (6). In topi knock-out per la proteina MGP, infatti, si sono effettivamente osservati decessi poco tempo dopo la nascita per importanti fenomeni di calcificazione aortica e coronarica. In uno studio del 2004, condotto analizzando le abitudini alimentari di 4807 soggetti per diversi anni e valutando gli effetti sulla salute, si è osservato che l’assunzione regolare di menachinone (ma non di fillochinone) era correlata inversamente con l’insorgenza di eventi di coronaropatie, con i decessi per coronaropatie, con decessi per qualsiasi causa e con processi di calcificazione aortica (7). Simili risultati sono emersi in altri studi condotti in modo analogo; in una coorte di 16000 donne osservate con un follow up di 8 anni, è stato riportato un ruolo protettivo da parte dell’assunzione regolare di menachinoni a lunga catena (MK-7 ed oltre) rispetto a eventi cardiovascolari (coronaropatie), mentre la medesima relazione non è stata osservata per il fillochinone (8). In un’altra pubblicazione, in simili condizioni, in una coorte di 564 donne post-menopausa, si è osservata una relazione inversa significativa tra consumo di menachinoni e misura della calcificazione aortica (9). Dagli studi menzionati si può inferire la potenziale importanza di un corretto apporto di menachinone per la salute cardiovascolare.

Sicurezza

La materia prima di Vesta Ingredients, Natto MK-7™, non contiene allergeni ed è conforme a tutte le normative di sicurezza alimentare disposte dalle Autorità Europee; è stata recentemente approvata per il mercato europeo in seno al regolamento Novel Food, secondo la procedura di sostanziale equivalenza, da parte della Food Safety Authority of Ireland.

L’autorità di Sicurezza Alimentare Europea (EFSA) ha riconosciuto due claim salutistici specifici per la vitamina K secondo l’articolo 13.1 del Regolamento Claim: “la vitamina K contribuisce alla normale coagulazione sanguigna” e “la vitamina K contribuisce al mantenimento di ossa normali”.

Applicazioni e Modalità d’uso

La vitamina K₂ menachinone-7 è tra le vitamine la cui integrazione è ammessa dalle Autorità; il dosaggio massimo impiegabile negli integratori è di 105 μg/giorno.

La materia prima è utilizzabile in qualsivoglia forma galenica, come capsule, compresse o bustine.

Bibliografia
1 Beulens J et al (2013) The role of menaquinones (vitamin K2) in human health. Br J Nutr 110(8):1357-1368
2 Maresz K (2015) Proper calcium use: Vitamin K2 as a promoter of bone and cardiovascular health.
Integr Health 14(1):34-39
3 Ikeda Y et al (2006) Intake of Fermented Soybeans, Natto, Is Associated with Reduced Bone Loss in Postmenopausal Women: Japanese Population-Based Osteoporosis (JPOS) Study.
J Nutr 136(5):1323-1328
4 Schurgers L et al (2007) Vitamin K-containing dietary supplements: comparison of synthetic vitamin K1 and natto-derived menaquinone-7. Blood 109(8):3279-3283
5 Inaba N et al (2015) Low-Dose Daily Intake of Vitamin K2 (Menaquinone-7) Improves Osteocalcin γ-Carboxylation: A Double-Blind, Randomized Controlled Trial. J Nutr Sci Vitaminol (Tokyo) 61(6):471-480
6 Knapen M et al (2013) Three-year low-dose menaquinone-7 supplementation helps decrease bone loss in healthy postmenopausal women. Osteoporosis Int 24(9):2499-2507
7 Geleijnse J et al (2004) Dietary intake of menaquinone is associated with a reduced risk of coronary heart disease: the Rotterdam study.
J Nutr 134(11):3100-3105
8 Gast GCM et al (2008) A high menaquinone intake reduces the incidence of coronary heart disease.
Nutr Metab Cardiovasc Dis 19(7):504-510
9 Beulens J et al (2008) High dietary menaquinone intake is associated with reduced coronary calcification.
Atherosclerosis 203 (2009):489-493

da L’Integratore Nutrizionale 3 – 2016